近来，在正在进行的2023年美国癌症研讨协会（AACR）年会上，百济神州与SpringWorks Therapeutics等一起发布了两款在研RAF二聚体按捺剂的前期临床实验数据，均以口头报告的方式在大会上揭晓。其间一项是1b期、开放性、剂量递加和扩展研讨，旨在点评RAF二聚体按捺剂lifirafenib与MEK按捺剂mirdametinib联合用于晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性；另一项是初次人体、1a/1b期、开放性、剂量递加和扩展研讨，旨在点评RAF二聚体按捺剂BGB-3245在晚期或难治性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
Lifirafenib：医治晚期或难治性实体瘤的1b期研讨
Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF单体和二聚体按捺活性的新式在研小分子激酶按捺剂。该产品已在临床前模型、带着V600E型BRAF骤变及非V600E型BRAF骤变（RAF单体骤变型）的癌症患者，以及KRAS/NRAS骤变（RAF二聚体骤变型）的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。
此次在AACR大会上，百济神州和SpringWorks Therapeutics一起展现了lifirafenib联合疗法1b期实验A部分剂量递加和剂量探究研讨的成果。该实验旨在点评MEK按捺剂mirdametinib与百济神州开发的RAF二聚体按捺剂lifirafenib联合用于带着RAS骤变、RAF骤变和其他MAPK通路反常的晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。
到数据截止日期2023年1月20日，71例患者承受了合计9个剂量水平的医治，以点评不同给药计划。成果标明，lifirafenib与mirdametinib联合用药具有杰出的安全性特征，剂量限制性毒性和导致给药停止的医治中呈现的不良事情发生率较低。最常见的与lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）医治相关的不良事情包含：痤疮型皮炎、疲惫、腹泻、血小板计数削减、掉发、厌恶和丙氨酸氨基转移酶添加。
在带着多种KRAS、NRAS和BRAF骤变的几类实体瘤患者中，联合用药表现出抗肿瘤活性。在62例可点评作用的患者中，14例患者（23%）到达了经承认的客观缓解。详细情况如下：
- 在承受医治的17例低等级浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中，10例患者（59%）到达客观缓解，中位医治持续时刻约为26个月；
- 在承受医治的4例子宫内膜癌患者中，有2例（50%）分别对带着BRAF骤变或KRAS骤变的肿瘤到达客观缓解；
- 在承受医治的11例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有2例（18%）分别对带着NRAS骤变或BRAF V600E骤变的肿瘤到达客观缓解。
这些数据支撑持续对该联合用药进行剂量扩展部分研讨，这部分研讨将聚集于根据生物标志物挑选的肿瘤不限制的患者人群，并估计将于2023年下半年开端。
BGB-3245：医治晚期或难治性肿瘤1a/1b期研讨
BGB-3245是一款具有RAF单体和二聚体按捺活性的在研口服高挑选性小分子按捺剂。临床前数据标明，该产品在带着BRAF/MEK按捺剂耐药骤变的肿瘤模型中具有活性。此外，BGB-3245在现已获批BRAF按捺剂无作用的具有BRAF II/III类骤变、交融和剪接亚型的临床前模型中表现出活性。这些骤变和交融在包含黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌等多种实体瘤中被认定为肿瘤成长的驱动因子。
在此次AACR大会上，MapKure公司（由百济神州和SpringWorks一起持有）、百济神州和SpringWorks Therapeutics公司发布了BGB-3245用于医治带着MAPK通路反常的晚期或难治性实体瘤成人患者的初次人体1a期剂量递加和剂量探究研讨的成果。这部分研讨旨在点评BGB-3245的安全性、药代动力学和开端抗肿瘤活性，并承认其最大耐受剂量和/或用于选定扩展行列的2期引荐剂量。
到数据截止日期2022年9月1日，42例患者承受了6个剂量水平（每日5 ~ 60 mg）的医治。患者承受了多线医治，既往中位医治线数为3线（规模：1 ~ 9），包含规范免疫医治和靶向医治计划。成果标明，BGB-3245具有可控的安全性特征，发现的不良事情与其他MAPK通路按捺剂共同。最常见的医治相关不良事情（>15%）为痤疮样皮疹（33%）、斑丘疹（24%）和发热（17%）。BGB-3245的最大耐受剂量承认为40 mg，每日一次。
此外，在承受过多线医治的患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率为18%（33例可点评作用的患者中有6例承认缓解——其间包含1例完全缓解）。疾病操控率为79%，临床获益率为42%。客观缓解者包含既往承受BRAF/MEK按捺剂（联合或不联合检查点按捺剂）医治后发展的带着BRAF V600E的肿瘤患者，以及带着BRAF II类骤变、BRAF交融、NRAS和KRAS骤变的患者。中位医治时刻约为5个月，9例患者仍在承受医治。
据悉，这些数据支撑BGB-3245的研讨进入1b期剂量扩展部分，并于2022年10月已开端在界说的行列中入组患者。
来历：
医药观澜